Het Cas9 systeem verwierf faam als handig moleculair schaartje om DNA te knippen en plakken: het zusje, een CRISPR-Cas type 3 systeem, kan dit trucje ook met RNA. Foto: Shutterstock. Een zusje van het bekendere, nobelprijswinnende CRISPR-Cas 9-systeem staat deze week in de schijnwerpers. Microbioloog Raymond Staals publiceert vandaag (1 februari) in Science over de kunsten van een CRISPR-Cas 3-systeem dat meer kan knippen dan Cas 9 en vooral veel kansen in diagnostiek belooft.
Het Cas 9-systeem verwierf faam als handig moleculair schaartje om DNA exact te knippen en plakken. Onderzoekers ontdekten dit systeem in 2012 in bacteriën. Het nut ervan voor die bacteriën zelf: verweer tegen virussen door ze te herkennen en kapot te knippen.
Onlogisch knippen
Het zusje, een CRISPR-Cas type 3-systeem, kan dit trucje ook met RNA, de mobiele kopie van DNA. Maar het werkt anders. ‘Het is groter, lastiger en raar. Collega’s suggereerden niet met dit systeem te blijven werken,’ bekent Staals. ‘Ik begreep het systeem zelf ook niet. Het is eigenlijk een hele onlogische strategie van de cel om RNA te knippen, want een virus maakt steeds weer nieuw RNA vanuit het DNA.’
Ze kwamen erachter dat de bacterie tegelijkertijd ook heel veel signaalmoleculen maakt. Daarmee activeren ze een specifieke groep eiwitten met een gezamenlijk kenmerk: het vernietigen van belangrijke biomoleculen van het virus, maar ook van de bacterie zelf, zoals DNA, RNA en eiwitten. ‘De bacterie pleegt zelfmoord’, aldus Staals.
Dit systeem lijkt verrassend veel op apoptose, een celproces dat belangrijk is in het opruimen van kankercellen
Het bracht een groot inzicht: eigenlijk hebben onderzoekers CRISPR-Cas al die tijd verkeerd begrepen. ‘Het doodt niet het virus, het doodt de bacterie zelf. Daarmee voorkomt deze dat het in een virusfabriek voor verdere verspreiding verandert. Een vorm van altruïsme in bacteriecellen.’ Vooralsnog lijkt CRISPR-Cas 9 hierop de uitzondering.
Specifiek en gevoelig
Promovendus Jurre Steens, eerste auteur van dit onderzoek, ontdekte dat dit systeem ook gebruikt kan worden voor diagnostiek. Het systeem kan door afbraak een signaal afgeven na specifieke herkenning van een stuk RNA. Ze testten het met corona en de resultaten bleken verbluffend: heel specifieke herkenning van het RNA-fragment, al gevoelig bij extreem lage aanwezigheid ervan en razendsnel.
Daarnaast besloot Steens uit te zoeken welke andere eiwitten geactiveerd kunnen worden met de signaalmoleculen van het CRISPR-Cas 3-systeem. Er gebeurde iets wonderlijks met een van deze eiwitten. ‘In een epje met het betreffende eiwit, voegden we het signaalmolecuul toe en binnen enkele seconden veranderde het in een troebele vloeistof. Dat hadden we niet verwacht.’ Via een domino-effect aan reacties ontstond een groot eiwitcomplex. Dat bleek op zijn beurt weer een ander eiwit te activeren dat heel veel kapot knipt. ‘Destroyer of worlds hebben we het op het lab grappend genoemd. Maar wees gerust, de cel beschikt ook over een slim feedbacksysteem, zodat deze destroyers op tijd stoppen.’ En dit systeem lijkt verrassend veel op apoptose, een celproces dat belangrijk is in het opruimen van kankercellen. ‘Wie weet wat het daarin nog kan betekenen. Het toch de goede keuze geweest dat ik ben doorgegaan met mijn onderzoek aan deze type 3-systemen,’ sluit Staals af.
